Psichodelikai mažina nerimą aktyvuodami neuronus prefrontalinėje žievėje

Nauji tyrimai nustatė skirtingas nervų grandines, lemiančias psichodelikų poveikį nuo nerimo ir jų haliucinogeninį poveikį.

Naudodami psichodeliką DOI pelėms, mokslininkai įrodė, kad nerimas sumažėja ilgam, išnykus haliucinacijoms.

Sudarydami suaktyvintų smegenų ląstelių žemėlapį su molekuliniu žymėjimu ir jas pakartotinai aktyvuodami šviesa, tyrėjai nustatė konkrečius prefrontalinės žievės neuronus, atsakingus už nerimo sumažėjimą.

Išvados leidžia manyti, kad gali būti įmanoma sukurti psichodeliniais preparatais pagrįstą gydymą, kuris mažintų nerimą ir be haliucinacijų. Šis tyrimas taip pat pabrėžia psichodelikų poveikio kompleksiškumą, apimantį tiek tiesiogiai, tiek netiesiogiai veikiamus neuronų tinklus.

Tyrimai rodo, kad psichodelikų terapinio poveikio atskyrimas nuo haliucinogeninio poveikio nėra tik cheminio junginio konstrukcijos klausimas. Tai tikslinės nervų grandinės klausimas.

„Anksčiau tai darėme naudodamiesi chemija, kurdami naujus junginius, tačiau dabar daugiausia dėmesio skyrėme už poveikį atsakingoms grandinėms nustatyti, ir atrodo, kad jos yra skirtingos“, – sakė tyrimo bendraautorius Deividas E. Olsonas, Psichodelikų ir neuroterapijos instituto (IPN) direktorius ir Kalifornijos universiteto Deivise chemijos bei biochemijos ir molekulinės medicinos profesorius.

Tyrėjai nerimą pelių modeliuose vertino dviem testais: pakelto pliusinio labirinto ir marmurinio rutuliuko užkasimo testo.

Atliekant pakelto pliusinio labirinto testą pelės patalpinamos į kryžiaus formos labirintą, pakeltą porą pėdų nuo žemės. Dvi labirinto atšakos turi aukštas sienas, o kitos dvi atšakos lieka atviros ir neturi sienų. Didelį nerią jaučiančios pelės linkusios likti uždarose dalyse su aukštomis sienelėmis ir nelinkusios tyrinėti atvirų labirinto dalių.

Atliekant rutuliukų užkasimo testą, didelį nerimą jaučiančios pelės yra linkusios nuolat ir įkyriai užkasinėti rutuliukus.

„Gerai žinoma, kad pelėms psichedelikų vartojimas sumažina polinkį užkasti marmurinius rutuliukus ir skatina tyrinėti atviras pliusinio labirinto dalis“, – sakė tyrimo autorė Christina Kim, neurologijos docentė, Neurologijos centro docentė ir IPN filialo narė. „Tačiau taip pat pasireiškia svaiginantis arba haliucinogeninis poveikis, kurį galima išmatuoti pelių galvos trūkčiojimais.“

Tyrimo metu komanda pelių modeliams suleido psichodelinę dozę 2,5-dimetoksi-4-jodamfetamino (DOI). Jie nustatė, kad praėjus šešioms valandoms po injekcijos, pelės vis dar pasižymėjo mažesniu polinkiu užkasti marmurą ir praleido daugiau laiko atvirose pliusinio labirinto dalyse, išnykus su haliucinacijomis susijusiems galvos trukčiojimams.

„Manėme, kad jei galėtume nustatyti, kurie DOI aktyvuoti neuronai buvo atsakingi už nerimo mažinimą, vėliau galėtume juos vėl aktyvuoti ir atkurti nerimą mažinantį poveikį“, – sakė Kim.

Siekdama nustatyti konkrečias neuronų grandines, susijusias su nerimą mažinančiu poveikiu, komanda naudojo molekulinio žymėjimo priemonę scFLARE2, kad išryškintų DOI aktyvuotus neuronus medialinėje prefrontalinėje žievėje – smegenų srityje, kuri, kaip žinoma, dalyvauja mažinant nerimą keliantį pelių elgesį.

Žymėjimas leido komandai išskirti į psichodelikus reaguojantį tinklą, kuris neapsiriboja 5-HT2AR ekspresiją turinčiais neuronais – pagrindiniu receptorių keliu, per kurį psichodelikai skatina neuroplastiškumą.
Turėdama fluorescencinį DOI suaktyvintų neuronų žemėlapį, komanda panaudojo optogenetiką (šviesą), kad tuos neuronus vėl aktyvuotų.

„Atlikę scFLARE2 žymėjimą ir reaktyvavę šias specifines prefrontalinės žievės ląsteles, vis tiek galėjome sumažinti nerimą keliantį elgesį, matuojamą sumažėjusiu marmuro laidojimu ir padidėjusiu labirinto atviros dalies tyrinėjimu pakeltame pliusiniame labirinte“, – sakė Kim.

„Tai galėjome padaryti tiesiog nustatydami DOI aktyvuotas ląsteles ir kitą dieną vėl jas aktyvuodami.“

Komanda taip pat naudojo vieno branduolio RNR sekos nustatymą, kad genetiškai apibūdintų konkrečius DOI aktyvuoto tinklo neuronų tipus. Iš devynių nustatytų neuronų grupių tipų trys pasižymėjo dideliu aktyvumu.

„Kai kurie DOI suaktyvinti ląstelių tipai pasižymėjo stipria 5-HT2A receptoriaus raiška, tačiau buvo ir tokių, kurie ja nepasižymėjo“, – sakė Kim.

„Tikėtina, kad vyksta tiesioginis 5-HT2AR ekspresiją turinčių ląstelių aktyvavimas, o vėliau jos aktyvuoja papildomas, nutolusias neuronines ląsteles, galinčias sukelti elgesio pokyčius.“

„Svarbu suvokti, kad mūsų žymimos ir aktyvuojamos ne tik tos ląstelės, į kurių receptorius taikosi vaistas“, – pridūrė ji.
Šis atradimas atskleidžia, kaip pavienių smegenų sąlyčio taškų aktyvavimas spirale persiduoda į likusį tinklą.

„Nors DOI yra stiprus psichedelikas, jis nėra tiriamas kaip potencialus terapinis vaistas. Taigi čia pateiktos išvados yra orientuotos į pagrindinių šios svarbios klasės vaistų grandinių mechanizmų atskyrimą“, – sakė Kim.