Šizofrenijos gydymas

Mano merginai kažkodėl nepatinka mano vaistai nuo psichozės. Kiekvieną kartą juos išgėrus, ji kažkur išnyksta.

1951 m. gruodžio 11 d. Prancūzijos farmacijos kompanijos Rhône-Poulenc laboratorijose chemikas Paulas Charpentier sukūrė vaistą, kuris amžiams pakeitė psichiatriją.

Charpentier nebandė sukelti revoliucijos; iš tikrųjų jis ketino sukurti geresnį antihistamininį preparatą. Patobulindamas jau buvusį vaistą, vadinamą promazinu, jis sukūrė naują junginį, pavadintą chlorpromazinu. Vaistas buvo perduotas chirurgui Henri Laborit, kuris ieškojo veiksmingesnio anestetiko. Henri pastebėjo, kad vaistas turi raminamąjį poveikį jo pacientams, ir 1952 m. Laborit įtikino kolegas Paryžiaus karo ligoninėje duoti jo 24 metų vyrui, kenčiančiam nuo psichozės. Po dvidešimties gydymo dienų vyras buvo pasirengęs grįžti į įprastą gyvenimą. Nepaisant to, kad niekas nežinojo, kaip vaistas veikia, jo populiarumas labai išaugo Jungtinėse Valstijose ir Europoje kaip psichozės gydymo būdas. Tai buvo antipsichotikų – vaistų nuo šizofrenijos naudojimo pradžia.

Psichozė – tai situacija, kai realybę suvokiate arba interpretuojate visai kitaip nei aplinkiniai. Galima sakyti, kad “prarandate ryšį” su tuo, ką mes susitarėme vadinti tikrove. Dažniausiai psichozė vadinama teigiamais šizofrenijos simptomais. Pozityvieji ir negatyvieji simptomai – tai medicininiai terminai, apibūdinantys dvi šizofrenijos simptomų grupes. Teigiamiems simptomams priskiriamos haliucinacijos, kliedesiai ir pasikartojantys judesiai, kuriuos sunku kontroliuoti. Neigiamus simptomus sudaro penki pagrindiniai konstruktai: prislopintas afektas (emocinės reakcijos), alogija (sakomų žodžių skaičiaus sumažėjimas), avoliacija (į tikslą nukreiptos veiklos sumažėjimas dėl sumažėjusios motyvacijos), asocialumas ir anhedonija (sumažėjęs malonumo patyrimas).

Pirminiai pozityvieji, negatyvieji ir kognityviniai šizofrenijos simptomai siejami su daugeliu neuromediatorių, tačiau požievinė dopamino disfunkcija išlieka pagrindiniu psichozės simptomų veiksniu. Atrodo, kad presinapsinė dopamino disfunkcija sukelia šizofrenijos psichozę. Stimuliantai, tokie kaip amfetaminas, sustiprina dopamino poveikį ir gali sukelti psichozės simptomus sveikiems asmenims. Kai šizofrenija sergantys asmenys vartoja stimuliantus, jie tampa jautresni psichoziniam poveikiui dėl padidėjusio požievinio sinapsinio dopamino kiekio, dopamino sintezės ir neįprastai didelio dopamino išsiskyrimo po amfetamino vartojimo. Pozitronų emisijos tomografijos (PET) tyrimai parodė, kad padidėjęs sinapsinio dopamino kiekis randamas striatiume.

Striatumas yra bazinių ganglijų – neuronų telkinių, esančių giliai smegenų centre, dalis. Jis dalyvauja priimant sprendimus, pavyzdžiui, kontroliuojant judesius, emocijas, įpročių formavimąsi ir emocinį atlygį. Bazinės ganglijos gauna signalus iš smegenų žievės, kuri kontroliuoja pažinimą ir socialinį elgesį.

Manoma, kad striatinės dalies disfunkcija yra esminis šizofrenijos elementas. Ypač dopamino perdavimas striatume padidėja prodromalinių ir psichozinių būsenų metu. Toks padidėjęs dopamino kiekis koreliuoja su pozityviaisiais ligos simptomais, o antidopaminerginiai vaistai šiuos simptomus sumažina daugumai pacientų. Šizofrenija sergantiems pacientams dopamino funkcijos pokyčiai striatume sukelia kliedesius ir psichozę.

Talamusas yra centrinė relinė stotis, siuntinėjanti visą informaciją iš smegenų žievės, atsakingos už racionalizaciją ir į ją. Pagrindinė grandinė, atsakinga už psichozės simptomus, susidaro tarp talamuso, galvos smegenų žievės ir asociatyvinio striatumo, o pokyčiai bet kuriame iš šių regionų gali sutrikdyti viso tinklo veikimą.

Su šia grandine tiesiogiai ar netiesiogiai susiję ir daug kitų neurologinių kelių, pavyzdžiui, amygdala ir hipokampas, kurie yra atsakingi už suvokimą ir emocijų reguliavimą. Talamuso ir smegenų žievės disfunkcija daugiausia veikia striatumą ir D2 dopamino receptorius, sukeldama haliucinacijas ir kliedesių simptomus.

Dopamino D2-autoreceptoriai atlieka pagrindinį vaidmenį reguliuojant dopamino neuronų aktyvumą ir kontroliuoja dopamino sintezę, išsiskyrimą ir pasisavinimą.

Dėl dopamino D2 receptorių išsiderinimo gali pasireikšti dopamino superjautrumo psichozė. D2 receptorius yra pagrindinis beveik visų antipsichotikų, kurie priešinasi dopamino veikimui šiame receptoriuje, taikinys. Dėl antipsichotikų antagonizavimo arba “blokavimo” D2 gali atsirasti neuronų kompensacinių pokyčių, kurie kompensuoja D2 receptorių aktyvumo praradimą.

Tyrimai parodė, kad dopamino neuronai ne tik išskiria dopaminą sinapsinio signalo režimu, bet taip pat išskiria ko-transmiterius glutamatą ir (GABA). Glutamatas jaudinamuoju keliu ir GABA slopinamuoju keliu perduoda įvairius dopamino neuronų aktyvumo modelius į striatumą. NMDA (neuronus sužadinančio neuromediatoriaus glutamato) receptorių antagonistai, tokie kaip ketaminas ir PCP, gali sutrikdyti talamuso grandinę ir sukelti pažinimo funkcijų sutrikimų bei psichozės simptomų. Panašiai kaip ir amfetamino atveju, šizofrenija sergantys asmenys yra jautresni šių vaistų poveikiui. NMDA receptorių hipofunkcija gali būti susijusi su šizofrenijos patogeneze, todėl gydymas D-serinu, glicinu ir sarkosinu, kurie moduliuoja NMDA receptorius, gali būti naudingas, ypač neigiamų simptomų atveju.

GABA interneuronų, pavyzdžiui, lizdinių neuronų, GABA transporterio imuno žymenų kiekis yra sumažėjęs, o tai susiję su sumažėjusiu smegenų išvestinio neurotrofinio faktoriaus (BDNF) signalu arba NMDA receptorių hipofunkcija. BDNF stiprina glutamaterginį perdavimą ir mažina GABA-erginį perdavimą, todėl pakinta neuronų išgyvenamumas ir centrinės nervų sistemos. Kiek šie pokyčiai prisideda prie šizofrenijos, vis dar neaišku.

Šizofrenija – tai sutrikimas, kuriam būdingi neuroanatominiai pokyčiai, atsirandantys bėgant laikui. Visų pirma, sergant šizofrenija nuosekliai pažeidžiama pilkoji smegenų medžiaga. Plačiai naudojamas MRT parodė, kad prefrontalinėje, medialinėje ir viršutinėje temporalinėje skiltyse yra sumažėjęs pilkosios medžiagos tūris. Tai gali paaiškinti epizodinės atminties pablogėjimą ir sprendimų priėmimo svyravimus ligai progresuojant.

Kartu su atitinkamais pilkosios medžiagos pokyčiais pažeidžiama ir baltoji medžiaga, nes šizofrenija tampa lėtinė. Neseniai paskelbtame straipsnyje siūloma, kad glijinių ląstelių defektinė diferenciacija yra susijusi su darbinės atminties blogėjimu sergant šizofrenija. Tačiau Dische ir kt. atliktame tyrime teigiama, kad lėtine šizofrenija sergančių pacientų smegenys turėtų būti tiriamos atsargiai dėl klaidinančio ilgalaikio antipsichotikų poveikio. Tyrimas patvirtina, kad smegenyse sumažėjo pilkosios medžiagos, tačiau pranešė apie mažiau baltosios medžiagos pakitimų. Panašiai Liang ir kt. atliktas tyrimas dėl šizofrenijos klasifikavimo naudojant neurovaizdavimą taip pat parodė reikšmingus pilkosios medžiagos pokyčius, palyginti su baltąja medžiaga.

Pilkoji medžiaga yra esminis galvos ir nugaros smegenų audinys. Ji atlieka svarbų vaidmenį protinėms funkcijoms, atminčiai, emocijoms ir judėjimui. Baltoji medžiaga yra gilesniuose smegenų audiniuose (po žieve). Joje yra nervinių skaidulų (aksonų), kurios yra nervinių ląstelių (neuronų) tęsiniai. Daugelį šių nervinių skaidulų supa apvalkalas, vadinamas mielinu. Mielinas suteikia baltajai medžiagai spalvą.

Įdomu tai, kad vėlyvoji šizofrenija, palyginti su ankstyvąja šizofrenija, pasižymi heterogenišku simptomų rinkiniu – nuo kliedesių ir haliucinacijų iki kognityvinių sutrikimų, susijusių su atminties pablogėjimu ir vykdomosios funkcijos sutrikimais. Tyrimuose nurodoma, kad persekiojimo kliedesiai, klaidinga identifikacija ir regos haliucinacijos yra pradiniai vėlyvosios šizofrenijos simptomai.

Šizofrenijos atkrytis yra susijęs su keliais genetiniais, biologiniais ir aplinkos veiksniais. Jis gali būti idiopatinis arba antrinis dėl medikamentų nenaudojimo ar piktnaudžiavimo narkotinėmis medžiagomis.

Kolkas efektyviausias vaistas yra klozapinas, kuris gerai veikia pacientams, kuriems pasireiškė atkrytis ir atsparumas gydymui. Apskritai atkryčio kaip visumos negalima paaiškinti viena smegenų anatomine anomalija ar vaistų vartojimo nesilaikymas.

Sedacija, nuovargis, susijaudinimas, galvos svaigimas, padidėjęs alsavimas, svorio padidėjimas, tachikardija, galvos skausmas, vidurių užkietėjimas ir sumišimas buvo vieni iš dažniausiai registruotų klozapino nepageidaujamų poveikių per tris mėnesius nuo gydymo pradžios. Didesnė visų nepageidaujamų poveikių procentinė dalis nustatyta pirmąjį gydymo klozapinu mėnesį.

Kadangi žmonėms gali pasireikšti įvairus šalutinis poveikis, vartojant klozapiną reikia reguliariai atlikti kraujo tyrimus. Kodėl klozapinas toks efektyvus gydant šizofrenijos simptomus?

Klozapinas buvo tiriamas atliekant funkcinius žmogaus muskarino M1-M5 receptorių (prie muskarino receptorių jungiasi Acetilcholinas, kuris yra svarbus neuromediatorius, atliekantis svarbų vaidmenį smegenų funkcijoms, pavyzdžiui, atminčiai, taip pat raumenų veiklai), tyrimus. Dažnai minima, kad klozapinas vienu metu blokuoja serotonino 5HT2A receptorius ar kitus serotonino receptorius, taip pat dopamino D2 receptorius, todėl galima daryti prielaidą, kad serotonino receptorių blokavimas gali užkirsti kelią į Parkinsoną panašiam motoriniam šalutiniam antipsichotikų poveikiui.

Turbūt pats svarbiausias klozapino veiksnys, lemiantis jo efektyvumą yra poveikis muskarininiams receptoriams. 2015 metais publikuotame tyrime teigiama, kad muskarininių M2 ir M4 receptorių aktyvavimas mažina, o muskarininių M5 receptorių aktyvavimas stiprina DA perdavimą sutelktiniame branduolyje. Šios išvados baigia trukusį ginčą dėl muskarino receptorių vaidmens dopamino perdavimui sutelktiniam branduoliui ir yra labai svarbios
kuriant naujus muskarininius vaistus, skirtus moduliuoti dopaminerginius signalus gydymo tikslais.

Muskarino acetilcholino receptoriai reguliuoja dopamino kiekį pagrindinėse smegenų srityse, susijusiose su psichoze, o M4 potipis yra pagrindinis dopaminerginio hiperaktyvumo reguliatorius. Pelės, neturinčios M4 receptorių, yra hiperaktyvios ir smarkiai reaguoja į dopamino D1 receptoriaus agonistus, o tai rodo, kad tarp dopamino ir M4 receptorių yra dinaminė pusiausvyra. Muskarino agonistai (medžiagos, besijungiančios prie receptoriaus) pasižymėjo veiksmingumu gyvūnų neigiamų simptomų, kognityvinės disfunkcijos ir afektinių sutrikimų, t. y. simptomų, kurie būdingi šizofrenija sergantiems pacientams, modeliuose.

Klozapinas buvo visiškas muskarino M4 receptoriaus agonistas ir stipriai antagonizavo kitų keturių muskarininių receptorių potipius. Selektyvus M4 receptorių stimuliavimas iš dalies gali paaiškinti kliniškai stebimą hipersalivaciją. Be to, unikalus bendras muskarininis klozapino profilis gali prisidėti prie jo netipinio antipsichotiko veiksmingumo.

Apmaudu, bet antipsichotinis vaistas, kuris geriausiai veikia nuo šizofrenijos pasižymi dideliu kiekiu nepageidaujamų poveikių, įskaitant svorio didėjimą, diabetą ir pernelyg didelį mieguistumą.

Per pastaruosius 30 metų mokslininkai bandė daugybę vaistų, skirtų ne dopaminui, o kitiems neuromediatoriams, kad sužinotų, ar jie galėtų veikti geriau. Nors daug bandymų su gyvūnais suteikė vilties, galiausiai visi nauji vaistai nepateisino lūkesčių. 2019 m. mokslininkai apžvelgė 250 tyrimų, kuriuose buvo tikrinami kiti gydymo taikiniai, ir visi tyrimų rezultatai buvo nuviliantys.

Neseniai pasirodė kitas labai įdomus vaistas – kelių vaistų derinys.

Muskarino receptorių agonistas Ksanomelinas pasižymi antipsichozinėmis savybėmis ir
neturi dopamino receptorius blokuojančio poveikio, tačiau sukelia nepageidaujamų cholinerginių reiškinių. Trospiumas yra periferiškai riboto veikimo muskarino receptorių antagonistas, kuris sumažina periferinį cholinerginį ksanomelino poveikį.

Xanomeline-trospium arba KarXT pasižymi nauju būdu, kaip sumažinti dopamino perdavimą į neteisingas vietas be stiprių šalutinių poveikių.

KarXT sugrąžina dėmesį į dopamino sistemą, bet manipuliuoja ja naujai. Vaistas nukreiptas į smegenų dalį, vadinamą muskarinine acetilcholino sistema, naudojant junginį ksanomeliną, kuris stimuliuoja neuronų M1 ir M4 receptorius, kad sumažintų dopamino perdavimą. Ksanomelinas jau seniai buvo žinomas dėl savo veiksmingumo malšinant psichozės simptomus, tačiau jis taip pat turėjo tam tikrų nepageidaujamų šalutinių poveikių, tokių kaip pykinimas ir vėmimas. Tačiau dabar biotechnologijų įmonė Karuna Therapeutics teigia, kad išsprendė šią klaidą pridėdama vaisto trospio, kuris padeda kontroliuoti įprastą šalutinį poveikį, kurį sukelia vienas ksanomelinas.

2022 m. rugpjūčio mėn. 3 fazės tyrimo, kuriame dalyvavo apie 250 žmonių, pagrindiniai rezultatai parodė, kad vaistas žymiai sumažino šizofrenijos simptomų sunkumą. Bandymo pabaigoje dalyviai buvo vertinami naudojant teigiamų ir neigiamų sindromų skalę arba PANSS – plačiai naudojamą vertinimą, pagal kurį šizofrenija sergantys pacientai įvertina 30 simptomų sunkumą skalėje nuo 1 iki 7, suteikdami savo būklei bendrą balą. Tyrimas atskleidė, kad po penkių savaičių bendras balas sumažėjo 9,6 balo vartojusiems šį vaistą, palyginti su placebu, o KarXT pasiteisino gydant teigiamus ir neigiamus simptomus. Galbūt svarbiausia, kad vaistas nebuvo susijęs su klasikiniu tradicinių antipsichozinių vaistų šalutiniu poveikiu.

Ši sėkmė, palyginti su nuolatiniais praleimėjimais kuriant vaistus nuo šizofrenijos, žada pacientams labai reikalingą naują galimybę jaustis geriau. Ji taip pat atspindi kai kurias sunkiai išmoktas pamokas apie vaistų nuo šizofrenijos kūrimo metodiką.