Naujas ketamino antidepresinis mechanizmas?
Kitaip nei tradiciniai antidepresantai, ketaminas depresijos simptomus palengvina labai greitai.
Mokslininkai aiškinasi, ką ketaminas nuveikia smegenyse, kad matosi tokie rezultatai. Viena vertus, šis vaistas veikia N-metil-D-aspartato (NMDA) glutamato – pagrindinio neuronus sužadinančio neurotransmiterio receptorius. „Tada kyla klausimas: Ar vaistas veikia visas šias smegenų sritis vienu metu?“ – sako Hailan Hu, Džedziango universiteto smegenų mokslo profesorius. O gal jis pirmiausia paveikia vieną regioną, kuris sukelia visą eilę tolesnių antidepresiškai veikiančių įvykių smegenyse?
Mokslininkai nustatė, kad pelėms, kurioms pasireiškė į depresiją panašūs simptomai, ketaminas pirmiausia veikia šoninės habenulos neuronus. Ankstesni darbai parodė, kad ši struktūra, žinoma kaip „prieš emocinį atlygį nukreiptas“ centras, yra hiperaktyvi žmonėms, sergantiems depresija. Ketaminas prisijungia prie šoninės habenulos ląstelių NMDA receptorių ir padaro juos neaktyvius, o tai savo ruožtu sutrikdo tolesnius depresijos mechanizmus.
Rugpjūčio mėn. žurnale „Science“ paskelbti rezultatai padeda paaiškinti, kaip žinomi ketamino taikiniai smegenyse lemia tokį greitą antidepresinį atsaką, aiškina tyrime nedalyvaves Lavalio universiteto psichiatrijos ir neurologijos docentas Christophe’as Proulxas.
Šoninės habenulos vaidmens atskleidimas taip pat atskleidžia naują požiūrį į ketamino poveikį depresijai – anksčiau buvo akcentuojamas ketamino poveikis neuroplastiškumui.
Kai tyrėjai šokiruodami peles suaktyvino gyvūnų hipokampo ląsteles ir aktyvavo vietinius NMDA receptorius, ketaminas juos užblokavo. Ir atvirkščiai, komanda nustatė, kad optogenetiškai slopinant šoninės habenula neuronų aktyvumą, ketaminas neleido blokuoti receptorių.
Kadangi depresija sergančių žmonių ir jos modeliuose naudojamų gyvūnų šoninė habenula yra labai aktyvi – ketaminas gali sukelti slopinamąjį poveikį beveik iš karto, kai tik pasiekia šią sritį, ir tai padeda paaiškinti, kodėl vaistas veikia taip greitai, sako M. Proulx. „Greičiausias būdas pasiekti ketamino poveikį – tiesiogiai blokuoti NMDA [receptorius] pernelyg aktyviuose neuronuose, kurie sukelia į depresiją panašius simptomus.“
Hu teigia, kad šie nauji rezultatai taip pat paaiškina, kodėl ketaminas turi tokį ilgalaikį poveikį. Šis vaistas konkrečiai veikia atvirus smegenų NMDA receptorius, blokuodamas jų porų sritį ir neleisdamas jonams tekėti pro juos. Vaistui patekus į kanalą, jis lėtai pasišalina, aiškina Hu. O ypač šoninė habenula neturi didelių NMDA receptorių atsargų, kurios galėtų pakeisti užblokuotus receptorius, todėl slopinimas dar labiau pailgėja.
Šoninė habenula reguliuoja ir dopaminerginę, ir serotoninerginę sistemą. Hu ir jos kolegos nustatė, kad šoninės habenula hiperaktyvumo slopinimas depresijos metu turi reikšmingą poveikį.
Komanda sukūrė peles, kurioms trūksta tik šoninės habenula dalies NR1 geno, koduojančio NMDA receptorius. Tai vėl sutrikdė šio regiono sprogstamąjį aktyvumą ir imitavo ketamino poveikį.
Paprastai po gydymo ketaminu hipokampo srityje padidėja neurotropinio veiksnio BDNF (jis didina neuroplastiškumą) kiekis. Tačiau NMDA receptorių pašalinimas užblokavo šį padidėjimą pelėms, o tai rodo, kad šis poveikis pirmiausia priklauso nuo habenulos signalų.
Šios išvados padeda atskleisti ketamino veikimo mechanizmų seką ir gali būti dar vienas paaiškinimas, kodėl iš smegenų pasišalinęs ketaminas sukelia ilgalaikį poveikį.
Tačiau nėra tiesioginio ryšio tarp šoninės habenulos ir hipokampo, todėl šį BDNF pokytį turi sukelti kažkas kito, pavyzdžiui, jos poveikis serotonino gamybai, – sako Achucarro Baskų neuromokslų centro mokslinis bendradarbis Joaquínas Pirizas, kuris nedalyvavo atliekant naująjį tyrimą. Jo teigimu, būsimuose tyrimuose daugiausia dėmesio reikėtų skirti geresniam šių dviejų smegenų sričių sąveikos supratimui.
Gouldas taip pat priduria, kad nors pelių modeliai yra naudingi, svarbu suvokti, kas tinka žmogaus smegenims, o kas ne: „Keli NMDA receptorių antagonistai, konkrečiai laniseminas ir memantinas, buvo ne kartą išbandyti ir įvertinti kaip antidepresantai žmonėms – jie tokie nėra. Tai pirmas dalykas, kurį norėčiau pamatyti, yra įrodymai, kad kiti NMDA receptorių antagonistai veikai antidepresiškai žmonėms, nepriklausomai nuo to, ką jie daro pelėms“, – sako jis. „Depresija iš tikrųjų yra žmogaus simptomų rinkinys.“